Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

3 czerwca 2018

NR 11 (Październik 2016)

Niedotlenienie okołoporodowe

0 74

Niedotlenienie okołoporodowe jest zespołem objawów wynikających z hipoksji płodu i noworodka w okresie przed-, śród- i poporodowym. Częstość szacuje się na ok. 2–6/1000 żywo urodzonych noworodków, 15–25% z nich
umiera, a u 25% stwierdza się trwałe uszkodzenia neurologiczne. Wiedza na temat patofizjologii niedotlenienia okołoporodowego pozwala na zrozumienie mechanizmów dotyczących terapii, której celem jest zmniejszanie skutków spowodowanych uszkodzeniem komórek nerwowych i przywracanie ich funkcjonalności. Terapeutyczna hipotermia (cool cup lub chłodzenie całego ciała) jest standardem postępowania w przypadku ciężkiego niedotlenienia okołoporodowego noworodków urodzonych > 35. tyg. ciąży.

Niedotlenienie okołoporodowe (PA – perinatal asphyxia) jest zespołem objawów wynikających z niedostatecznej/upośledzonej dostępności tlenu – hipoksji – w obrębie różnych narządów i tkanek płodu i noworodka w okresie przedporodowym, śródporodowym lub bezpośrednio po porodzie. 

Uwzględniając przyczynę, wyodrębniono cztery typy hipoksji:

  • hipoksemiczną spowodowaną niedostateczną zawartością tlenu we krwi tętniczej;
  • anemiczną wynikającą z niskiego stężenia hemoglobiny i/lub niezdolności hemoglobiny do przenoszenia tlenu;
  • zastoinową (krążeniową) rozwijającą się w następstwie zaburzeń perfuzji krwi przez tkanki – mały rzut serca, wysoki opór naczyniowy, przetoki tętniczo-żylne;
  • histotoksyczną następującą w wyniku niezdolności tkanek do zużycia tlenu, czyli istotnych zaburzeń metabolizmu komórkowego, np. ciężkich zatruć. 

Mimo znacznego postępu, jaki dokonał się w medycynie perinatalnej, niedotlenienie okołoporodowe stanowi istotny problem w neonatologii. Częstość szacuje się na ok. 2–6/1000 żywo urodzonych, 15–25% noworodków umiera, a u 25% stwierdza się trwałe uszkodzenia neurologiczne.

Niedotlenienie okołoporodowe może wynikać z szeregu czynników ryzyka, zarówno przedporodowych, jak i śródporodowych, doprowadzających do zaburzenia/zaprzestania tlenowej wymiany gazowej przez łożysko dla płodu.
Istotne jest sprecyzowanie objawów klinicznych wynikających z następstw niedotlenienia okołoporodowego prowadzących do uszkodzenia mózgu u noworodka. W 2014 r. opublikowano raport Amerykańskiej Akademii Pediatrii (AAP) i Amerykańskiego Towarzystwa Położników i Ginekologów (ACOG) weryfikujący rozpoznanie encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej. Kryterium rozpoznania niedotlenienia okołoporodowego według ACOG i AAP jest głęboka kwasica metaboliczna/mieszana (pH < 7,00) stwierdzana w krwi pobranej z tętnicy pępowinowej u noworodka z: 

  • niską punktacją według skali Apgar – 0–3 punktów w 5. i następnych minutach życia, 
  • zaburzeniami neurologicznymi (np. drgawki, śpiączka, hipotonia), 
  • niewydolnością wielonarządową.

W przypadku objawów związanych z niedotlenieniem okołoporodowym należy rozpoznać encefalopatię noworodkową, a nie jak dotychczas encefalopatię niedotlenieniowo-niedokrwienną. Ostateczne rozpoznanie możliwe jest po wykluczeniu innych okoliczności mogących wpłynąć na uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego u noworodka w czasie nawet odległym od porodu oraz identyfikację czynników ryzyka, w tym genetycznych, infekcyjnych, środowiskowych, usposabiających do rozwoju encefalopatii.

Konieczna jest również analiza czynników okołoporodowych oraz ocena parametrów śródporodowego monitorowania czynności serca płodu i innych powikłań mogących wystąpić w tym czasie oraz badanie histopatologiczne łożyska. 

Czynniki ryzyka

Wśród czynników ryzyka, powodujących objawy niedotlenienia okołoporodowego, należy wymienić czynniki matczyne, płodowe oraz związane z popłodem, a także dotyczące powikłań mogących wystąpić podczas porodu. 

Czynniki ryzyka ze strony matki:

  • choroby układu krążenia i oddechowego,
  • nadciśnienie tętnicze,
  • choroby nerek, padaczka, niedokrwistość,
  • zaburzenia przemiany materii, schorzenia tarczycy, cholestaza ciężarnych,
  • ciąża po leczeniu niepłodności,
  • zapalenie błon płodowych (chorioamnionitis), 
  • przedwczesne pęknięcie pęcherza płodowego (PROM),
  • uzależnienie lekowe.

Czynniki ryzyka ze strony płodu:

  • wcześniactwo,
  • ciąża mnoga,
  • ciąża przenoszona,
  • zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego (IUGR) masa ciała < 3. centyla,
  • duża masa płodu.

Czynniki ryzyka ze strony popłodu:

  • niedorozwój łożyska,
  • zawał łożyska,
  • przedwczesne odklejanie łożyska,
  • węzeł pępowinowy prawdziwy lub rzekomy,
  • wypadnięcie pępowiny,
  • malformacje naczyń pępowinowych.

Śródporodowe czynniki ryzyka:

  • poród zabiegowy (próżnociąg, kleszcze),
  • poród przedłużony (dystocja barkowa, poród pośladkowy),
  • przedwczesne odklejenie łożyska,
  • gorączka u rodzącej > 1 godziny > 37,5–38,0°C (4-krotnie większe ryzyko drgawek u noworodków donoszonych w pierwszych dobach życia).
  • Postnatalne czynniki ryzyka niedotlenienia okołopo-
  • rodowego:
  • sepsa,
  • wstrząs,
  • ciężka postać zespołu zaburzeń oddychania,
  • poważna wada serca.

Wykładnikami zagrożenia niedotlenieniem okołoporodowym są:

  • nieprawidłowy zapis KTG (tachykardia z następową bradykardią, deceleracje późne, oscylacja zawężona, milcząca),
  • zaburzenia przepływu w naczyniach pępowinowych,
  • smółka w płynie owodniowym,
  • brak ruchów płodu,
  • nieprawidłowe pH < 7,0 i BE >–12 mmol/l.

Objawy kliniczne

Następstwa kliniczne zależne są od stopnia dojrzałości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w czasie porodu oraz stanu ogólnego noworodka w pierwszych godzinach po urodzeniu, gdzie czynnikami ryzyka stopnia uszkodzenia mózgu są hipotonia, drgawki i hipoglikemia. 

Następstwa niedotlenia okołoporodowego w OUN:

  • encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna (> 35. tyg. ciąży),
  • uraz niedotlenieniowo-niedokrwienny OUN noworodków urodzonych przedwcześnie.

Klasyfikacja stopnia nasilenia encefalopatii zaproponowana przez Sarnat i Sarnat w 1976 r. jest użyteczną metodą powszechnie stosowaną w badaniu klinicznym. Łagodna (stopień I), umiarkowana (II) lub ciężka (III) postać rozpoznawane są na podstawie oceny stanu świadomości, napięcia mięśniowego, odruchów, funkcji autonomicznych, szerokości źrenic, czynności serca, wydzieliny ślinianek i oskrzeli, motoryki przewodu pokarmowego, obecności/braku mioklonii i drgawek, zapisu elektoencefalograficznego. Poza objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego w następstwie niedotlenienia okołoporodowego mogą wystąpić objawy niewydolności wielonarządowej, dotyczące: 

  • układu krążenia – wstrząs kardiogenny, przejściowe niedokrwienie mięśnia sercowego, PDA hemodynamicznie istotny u wcześniaków,
  • układu oddechowego – nasilenie zaburzeń oddychania, przetrwałe nadciśnienie płucne (PPHN), krwawienie z płuc,
  • przewodu pokarmowego – nietolerancja żywienia enteralnego, martwicze zapalenie jelit (NEC), krwawienie, perforacja, 
  • zaburzenia funkcji wątroby – zaburzenia krzepnięcia,
  • zaburzenia czynności nerek – niewydolność nerek, martwica cewek nerkowych,
  • układu krwiotwórczego – DIC, małopłytkowość, leukopenia,
  • układu odpornościowego – większa podatność na uogólnione zakażenia,
  • zaburzeń metabolicznych – kwasica metaboliczna, hiperglikemia, hiperkaliemia.

Niedotlenienie okołoporodowe powoduje w obrębie ośrodkowego układu nerwowego noworodków urodzonych o czasie selektywną martwicę obszarów kory mózgu dotyczącą zwojów podstawy, wzgórza, warstw głębokich kory i komórek Purkinjego, jąder nerwów czaszkowych oraz komórek rogów przednich rdzenia kręgowego, a także międzymózgowia, zwojów podstawy lub pnia mózgu. Klinicznie manifestuje się hipotonią, z następową spastycznością, trudnościami w karmieniu w wyniku osłabienia odruchów ssania i połykania oraz w efekcie opóźnionym rozwojem psychomotorycznym.

W ośrodkowym układzie nerwowym noworodków urodzonych przedwcześnie nieprawidłowości dotyczą natomiast istoty białej mózgu. W następstwie niedotlenienia dochodzi do leukomalacji okołokomorowej, która w przyszłości objawia się zazwyczaj porażeniem obustronnym kurczowym ze spastycznością kończyn górnych i zaburzeniami widzenia.

Niedotlenienie okołoporodowe, będące przyczyną ciężkiej bądź umiarkowanej encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej, może prowadzić do trwałego uszkodzenia mózgu – mózgowego porażenia dziecięcego (MPD), upośledzenia umysłowego, zaburzeń poznawczych, padaczki, niedosłuchu, ślepoty korowej. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia zamartwica jest przyczyną 
23% zgonów noworodków.

Natomiast łagodna encefalopatia związana jest z zaburzeniami behawioralnymi – hiperaktywnością, autyzmem, deficytem uwagi u dzieci i młodzieży, niskim ilorazem inteligencji, schizofrenią i chorobami psychotycznymi.

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawowe testy laboratoryjne nie pozwalają jednoznacznie potwierdzić lub wykluczyć, czy doszło do rozwoju HIE, jednak ukazują całokształt przemian zachodzących w czasie niedotlenienia i ewentualnych jego następstw.

Badania te obejmują monitorowanie glikemii, równowagi kwasowo-zasadowej i wodno-elektrolitowej, mleczanów, aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego i innych enzymów uczestniczących w metabolizmie beztlenowym, a także morfologii z rozmazem, parametrów prawidłowej funkcji nerek (kreatynina, klirens kreatyniny, mocznik), wydolności wątroby (AlaT, AspAT, bilirubina) oraz uszkodzenia mięśnia sercowego (CK, CK-MB, troponina). 

Aktualne wskaźniki służące do oceny ciężkości urazu w rutynowej praktyce klinicznej są zawodne i nie pozwalają dokładnie przewidzieć wyników długoterminowych. Biomarkery niedotlenienia okołoporodowego mają znaczenie po wykluczeniu innych przyczyn depresji neurologicznej u noworodka. Niemowlęta z encefalopatią metaboliczną, sepsą, zaburzeniami genetycznymi, zaburzeniami nerwowymi mogą po urodzeniu wykazywać podobne objawy.

Diagnostyka obrazowa

Badanie ultrasonograficzne ośrodkowego układu nerwowego, połączone z dopplerowską oceną przepływów naczyniowych, jest konieczne w pierwszych godzinach po urodzeniu i powinno być powtarzane co 2–3 dni 
w 1. tyg.ż., a następnie co tydzień w celu oceny zmian niedotlenieniowo-niedokrwiennych. Noworodki, u których stosowano terapeutyczną hipotermię, powinny mieć wykonywane badanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) między 5. a 14. d.ż. Zmiany poniedotlenieniowe mogą nie być widoczne w badaniu MRI w 24.–48. godzinie życia. W celu kwalifikacji do leczenia pomocne jest badanie aEEG lub EEG, które zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami stosuje się również podczas terapeutycznej hipotermii w celu monitorowania czynności mózgu.

Patofizjologia niedotlenienia okołoporodowego

W trakcie niedotlenienia okołoporodowego (PA) niewydolność energetyczna na poziomie komórki prowadzi do radykalnej zmiany przemiany tlenowej w beztlenową. Zaburzenie dostarczania do neuronów wysokoenergetycznych metabolitów wynika ze zmniejszenia aktywności trójfosforanu adenozyny (ATP), a także zależnej od ATP pompy sodowo-potasowej (Na+/K+). Na skutek zmniejszonej wydajności ATP dochodzi do syntezy fosfokreatyny, akumulacji mleczanów, spadku wartości pH, obniżenia fosforylacji białek i nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), co może prowadzić do śmierci komórki. Deficyt produkcji ATP prowadzi także do utraty potencjału spoczynkowego błon komórkowych, zaburzenia homeostazy jonowej, depolaryzacji błon komórkowych oraz zwiększenia zewnątrzkomórkowego stężenia glutaminianu. Następuje nadmierna aktywacja jonotropowa NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), receptorów AMPA/KA (kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoxazolopropionowego/kwasu kainowego), a także białka-G związanego z receptorami glutaminianu (mGluR), wywołując masywny napływ Ca2+ do komórek. Wzrost cytozolowego Ca2+, aktywuje proteazy, lipazy, endonukleazy i syntazę tlenku azotu, które powodują degradację cytoszkieletu i pozakomórkowych białek matrycowych, prowadzą do peroksydacji lipidów błon komórkowych, produkcji nadtlenków azotu i innych wolnych rodników. Wyzwala to kaskadę dalszych procesów wewnątrzkomórkowych, które ostatecznie prowadzą do uszkodzenia neuronów i śmierci komórki. 

Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia zamartwica jest przyczyną 23% zgonów noworodków.

W odpowiedzi na niedobór energii następuje centralizacja krążenia (serce, mózg, nadnercza) w celu zapewnienia dopływu tlenu do tych ważnych narządów. Rozwija się ona kosztem zmniejszenia perfuzji nerek, przewodu pokarmowego, mięśni, układu kostnego i skóry. W mózgu również dochodzi do redystrybucji przepływu krwi przez pień mózgu kosztem kory mózgowej. Reoksygenacja/natlenianie może prowadzić do nieprawidłowej homeostazy, częściowej regeneracji i trwałej nadekspresji alternatywnych szlaków metabolicznych, przedłużając deficyt/niedobór energetyczny i/lub generując stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny związany jest z: 

  • inaktywacją wielu enzymów, w tym oddechowych enzymów mitochondrialnych, 
  • niską wydajnością mechanizmów antyoksydacyjnych na wczesnym etapie rozwoju, 
  • znaczną fosforylacją oksydacyjną,
  • wysokim stężeniem wolnego żelaza prowadzącym do produkcji rodników hydroksylowych,
  • wysokim stężeniem kwasów tłuszczowych, 
  • szybkim metabolizmem przy niskich rezerwach metabolicznych,
  • wysokim zużyciem tlenu i niedojrzałością metaboliczną w chwili narodzin. 

 W wyniku ciężkiego urazu niedotlenieniowego występują dwie fazy uszkodzeń biochemicznych. W początkowej dochodzi do natychmiastowego obumierania neuronów w mechanizmie nekrozy. Po okresie reperfuzji następuje okres utajenia z krótkotrwałym powrotem metabolizmu energetycznego mózgu. W końcowym efekcie dochodzi do wtórnej fazy niekorzystnych i kaskadowo narastających zjawisk biochemicznych (kumulacja cytotoksyn, obrzęk mózgu, niewydolność mechanizmów oksydacyjnych) prowadzących do opóźnionego obumierania neuronów na drodze apoptozy. Końcowym etapem jest aktywacja autophagii. Trwałe uszkodzenie komórek na drodze nekrozy i apoptozy następuje między 6. a 48. godziną po niedotlenieniu. Faza latentna pomiędzy pierwotnym urazem i fazą wtórną będąca jednocześnie tzw. okienkiem terapeutycznym trwa średnio ok. 6 godzin. Wykazano, iż czas trwania tej fazy jest odwrotnie proporcjonalny do nasilenia urazu niedokrwienno-niedotlenieniowego, im cięższy uraz okołoporodowy, tym krótsze okienko terapeutyczne, większy wtórny spadek produkcji energii w mitochondriach oraz bardziej nasilona martwica neuronów. 

Leczenie

Wiedza dotycząca patofizjologii niedotlenienia okołoporodowego pozwala na zrozumienie mechanizmów dotyczących terapii, której celem jest zmniejszanie skutków spowodowanych uszkodzeniem neuronów i przywracanie ich funkcjonalności. Efekt neuroprotekcyjny hipotermii związany jest ze zwolnieniem metabolizmu tkanki nerwowej mózgu, prowadzącym do zmniejszenia zapotrzebowania na glukozę i tlen. Metabolizm tkanki nerwowej mózgu obniża się o 6–10% przy obniżeniu temperatury ciała o 1°C, terapeutyczna hipotermia (cool cup lub chłodzenie całego ciała) jest standardem postępowania w przypadku ciężkiego niedotlenienia okołoporodowego noworodków urodzonych > 35. tyg. ciąży. Przed transportem do ośrodka dysponującego możliwością przeprowadzenia hipotermii i w jego trakcie należy utrzymywać noworodka w temperaturze 34°C (mierzonej w odbycie). Kwalifikując pacjenta do leczenia, w pierwszym rzędzie weryfikuje się kryteria wystąpienia niedotlenienia, do którego doszło przed porodem lub w jego trakcie, następnie, u noworodków spełniających kryteria pierwszej grupy, weryfikowane są objawy postępującej encefalopatii – hipotonia, nieprawidłowa reakcja na bodźce, brak lub słaby odruch ssania, drgawki.

Hipotermię należy rozpocząć w czasie pierwszych sześciu godzin życia i podtrzymywać przez 72 godz., a ogrzewanie pacjenta powinno następowa...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy